O diagnóstico pós natal pode ser suspeitado logo que o bebê nasce, pois ele pode:

1. ter olhos amendoados (fenda palpebral oblíqua),
2. ter epicanto (uma pele no canto dos olhos);
3. ter uma linha única na palma da mão;
4. ter uma distância maior entre o dedão do pé e o segundo dedo com um sulco entre eles;
5. ser mais "molinho" (hipotonia);
6. ter problemas no coração;
7. ter o quinto dedo da mão um pouco arqueado (clinodactilia);
8. ter dificuldade para sugar o peito;
9. não ter o osso nasal;

    No entanto mesmo com a suspeita, o diagnóstico só poderá ser confirmado após a realização de um  CARIÓTIPO (exame que diz quantos e quais os cromossomos que nós temos). Neste caso o resultado pode ser de 3 tipos:

1. 47 XX + 21 (menina) ou 47 XY+ 21 (menino), conhecido como trissomia simples ou livre. Neste caso a chance de outra gravidez com filho com Sd de Down é de 1%
2. 46 XX/47 XX+21 ou 46XY/47 XY+21, conhecido como mosaicismo, onde há células com e sem trissomia em porcentagem variada. Neste caso o risco de incidência é igual ao populacional.
3. translocação. Neste   caso há 3 cópias  do cromossomo 21, mas o cromossomo extra está conectado a outro, geralmente o 14. Neste caso o risco outra gravidez resultante de um bebê com Sd de Down é mais elevado.